Cette Foire aux Questions a été réalisée en grande partie grâce au travail du Dr Henri Wacjman et au Pr Dominique Jolly.
Eléments essentiels
Qui peut avoir un déficit en G6PD ?
Quelles sont les populations à risque ?
Que veut dire « transmettre » ce déficit ?
Quelles sont les probabilités que je transmette le déficit en G6PD à mes enfants?
Comment prévenir les accidents liés au déficit ?
Est-ce une maladie ?
Qu’est-ce que c’est une hémolyse ?
Quels sont les symptômes d’une hémolyse ?
Quelles sont les précautions à prendre pour l’éviter ?
Qu’est-ce qui peut déclencher une hémolyse chez un déficitaire ?
Quand est-ce que se manifeste une hémolyse ?
Comment appelle-t-on les fèves dans différentes langues ?
Peut-on donner son sang lorsque l’on est déficitaire en G6PD ?
Peut-on faire un don de moelle osseuse lorsque l’on est déficitaire en G6PD ?
Les documents indispensables
En savoir plus sur la carte de soin et d’urgence
En savoir sur la liste des médicaments contre-indiqués
En savoir plus sur la liste d’aliments contre-indiqués
Le nouveau-né et l’enfant
Qu’est ce que la jaunisse du nouveau-né déficitaire ?
Que faire devant un ictère sévère du nouveau-né ?
Comment se fait l’accueil en collectivité ?
Comment reconnaître les symptômes d’une hémolyse ?
Peut-on allaiter un bébé déficitaire ?
Sang et G6PD
Pouvez-vous m’expliquer comment est fait le sang normal ?
Qu’y a-t-il d’inhabituel en cas de déficit en G6PD ?
Dans quels cas le déficit en G6PD va-t-il provoquer des troubles ?
Si le déficit en G6PD rend sensible à la destruction des globules rouges, peut-il protéger de maladies (Paludisme) ?
Le dépistage
Comment savoir si on est déficitaire ?
A quoi sert le dépistage ?
Quels sont les tests biologiques de diagnostic ?
Répartition géographique du déficit en G6PD dans le monde
Mécanismes : aspects génétiques et biochimiques
Quels sont les aspects génétiques du déficit en G6PD ?
Comment surveiller des sujets déficitaires en dehors de l’hémolyse aiguë ?
Mécanismes biochimiques d’action – A quoi sert la G6PD?
Chez le sujet normal, que fait la G6PD?
Que se passe-t-il chez le déficitaire ?
Quels sont les différents aspects cliniques et les variantes du déficit ?
Quelles sont les relations entre les types de déficit en G6PD et les aspects cliniques ?
Eléments essentiels
Qui peut avoir un déficit en G6PD ?
Plus de 9 sur 10 des individus ayant ce déficit sont des garçons ou des hommes; ce sont très rarement des filles ou des femmes. On estime que dans le monde, sur 6 milliards d’individus, 420 millions de personnes sont atteintes de ce déficit : il n’est donc pas aussi rare qu’on le dit habituellement.
Les personnes qui présentent ce déficit sont généralement normales et en bonne santé, sauf dans l’une des formes du déficit qui entraîne une anémie peu intense mais chronique. Le plus souvent, elles ne savent pas qu’elles portent ce déficit. Il ne sera découvert qu’en pratiquant chez elles un test sanguin approprié, à moins qu’une anémie plus grave ne survienne après la prise de médicament, faisant suspecter un déficit sévère en G6PD, qui sera alors reconnu par le médecin et confirmé par les examens de laboratoire.
Les nouveaux-nés déficitaires peuvent avoir, quelques jours après leur naissance, une jaunisse sévère ; chaque année, dans le monde, à peu près 4,5 millions de nouveau-nés ont un déficit en G6PD, et un sur deux fait une jaunisse à la naissance, dans la première semaine de vie. Dans les pays qui possèdent des maternités bien équipées le diagnostic sera posé, on reconnaîtra ce déficit; dans les pays en développement, ces jaunisses néonatales dues au déficit en G6PD ne seront pas diagnostiquées et pourront entraîner des accidents graves.
Quelles sont les populations à risque ?
Les populations originaires des endroits du monde où le déficit est fréquent, et en particulier en :
– Afrique, Moyen-Orient;
– Bassin Méditerranéen;
– Asie du Sud-Est, Chine du Sud, Inde;
– Amérique du Nord, Antilles, Amérique du Sud
(dans la population noire ou d’origine méditerranéenne ou asiatique).
Que veut dire « transmettre » ce déficit ?
Le deficit en G6PD est une affection génétique autrement dit elle se transmet par le chromosome X et n’est donc pas contagieuse. Le deficit en G6PD ne s’attrappe pas, les déficitaires naissent avec. Ce sont essentiellement les femmes qui le transmettent ; elles n’ont habituellement aucun problème de santé lié au déficit, mais parfois leurs enfants vont avoir une jaunisse à la naissance. Si elles sont au courant de la possible transmission du déficit (en cas d’atteinte dans la fratrie du nouveau-né par exemple), elles doivent le dire à la maternité où elles accoucheront pour que l’on pense au diagnostic de ce déficit chez le bébé, si c’est un garçon.
Ceux qui ont ce déficit en G6PD et celles qui le transmettent ont hérité de cette anomalie de leurs parents et la garderont toute leur vie. Ce déficit se transmet d’une génération à l’autre : on dit qu’il s’agit d’un déficit héréditaire.
Quelles sont les probabilités que je transmette le déficit en G6PD à mes enfants?
a) Si le père est déficitaire (son seul X est anormal) et la mère est saine (ses deux X sont normaux) :
– toutes les filles seront transmettrices
– tous les garçons seront sains
b) Si le père est déficitaire (son seul X est anormal) et la mère est transmettrice (un X est anormal, l’autre X normal) :
– si c’est une fille : il y a un risque sur deux (50%) qu’elle soit déficitaire
– et un risque sur deux (50%) qu’elle soit transmettrice
-si c’est un garçon : il y a un risque sur deux (50%) qu’il soit déficitaire
c) Si le père et la mère sont tous les deux déficitaires (leurs deux X sont anormaux) :
– toutes les filles seront déficitaires
– tous les garçons seront déficitaires
d) Si le père est sain et la mère est transmettrice (un X est anormal, l’autre X normal) :
– si c’est une fille : il y a un risque sur deux (50%) qu’elle soit transmettrice
– si c’est un garçon : il y a un risque sur deux (50%) qu’il soit déficitaire
e) Si le père est sain (son seul X est normal) et la mère est déficitaire (ses deux X sont anormaux) :
– toutes les filles seront transmettrices
– tous les garçons seront déficitaires
Comment prévenir les accidents liés au déficit ?
La prévention est essentielle pour ne pas tomber malade. Il suffit d’être soi-même (ou la famille pour l’enfant) très vigilant, de ne jamais manger de fèves, ni prendre aucun des médicaments dangereux. Si vous êtes déficitaire, vous trouverez sur notre site un modèle de document à porter sur vous signalant vos nom, adresse, les personnes à avertir en urgence si vous tombez malade, la liste simplifiée des produits qui vous sont interdits, ainsi qu’une liste de médicaments qui pourraient vous être prescrits sans danger pour la plupart des problèmes de santé (contre la diarrhée, le mal de tête, les infections, la fatigue, en cas d’anesthésie, etc.)
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Est-ce une maladie ?
Le deficit en G6PD n’est pas une maladie puisque en dehors des formes d’anémies hémolytiques chroniques relativement rares, le patient déficitaire n’est pas malade. Il le deviendra, s’il ne sait pas qu’il est porteur de ce déficit, en mangeant des fèves ou en étant soigné par des médicaments contre-indiqués, ou encore en étant exposé à certains produits chimiques, qui vont entraîner chez lui une hémolyse aiguë et souvent grave.
Qu’est-ce que c’est une hémolyse ?
L’hémolyse est le phénomène de destruction des globules rouges dans le sang.
Quels sont les symptômes d’une hémolyse ?
Lors d’une hémolyse ce n’est pas toujours l’ensemble de ces symptômes qui apparaît, cependant si vous avez l’un ou l’autre de ces symptômes et que vous êtes amené à consulter, il est important de parler du déficit au personnel médical.
Fièvre
Frissons
Fatigue
Douleurs dans les articulations (arthralgies)
Douleurs dans l’abdomen
Malaises
Etat de choc
Urines foncées
Ictère (jaunisse)
Essoufflement (dyspnée)
Tachycardie (accélération du rythme cardiaque)
Quelles sont les précautions à prendre pour l’éviter ?
Il faut suivre scrupuleusement les recommandations sur les médicaments, aliments et produits interdits ou dangereux au cas de déficit en G6PD. Se munir des listes officielles lors de chaque visite médicale et porter sur soi la carte de soins et d’urgence.
Qu’est-ce qui peut déclencher une hémolyse chez un déficitaire ?
Nous soulignons que même si un déficitaire n’a pas constaté une réaction suite à la prise d’un aliment ou médicament interdit, cela ne signifie pas que ces substances soient sans danger pour lui, c’est pourquoi il faut suivre scrupuleusement les listes.
Le facteur déclenchant peut être l’ingestion de fèves
Depuis l’Antiquité, on connaît le « favisme« , parfois grave, lié à l’ingestion de ce légume. On en décrivait de véritables épidémies dans les pays du pourtour de la Méditerranée, I’Italie du Sud, la Sardaigne, la Sicile, I’Espagne, le Portugal mais également au Moyen-Orient et en Afrique du Nord.
La distribution géographique du déficit inclut beaucoup de régions où l’on consomme des fèves. Tous les patients atteints de favisme ont un déficit en G6PD, mais tous les déficitaires ne sont pas sensibles aux fèves. Ceci s’explique par des variantes génétiques, mais aussi probablement par des facteurs environnementaux surajoutés (quantité ingérée, forme d’ingestion, saison de la consommation, fèves fraîches ou en conserve).
L’hémolyse et l’anémie aigue surviennent 1 ou 2 jours après l’ingestion ; elles peuvent être très sévères, avec insuffisance rénale aiguë, et demandent un traitement d’urgence par transfusions ou par exsanguino-transfusion. Ces cas d’hémolyse surviennent surtout chez les garçons, entre 2 et 6 ans. On a décrit des hémolyses chez des enfants nourris au sein dont la mère avait mangé des fèves. Le mécanisme exact de ce phénomène reste inconnu, mais il est évident qu’il existe dans la fève un agent oxydant.
D’autres facteurs déclenchants sont classiques
Un grand nombre de médicaments peuvent déclencher une hémolyse chez les déficitaires en G6PD. L’influence de ces produits est variable selon le type de déficit, et d’un individu à un autre. Comme la tolérance individuelle est imprévisible, tous les déficitaires, quelle que soit la variante possédée, doivent considérer comme dangereux tous les médicaments de la liste.
Périodiquement, des médicaments sont ajoutés à cette liste lorsqu’une publication dans la littérature médicale a rapporté des cas d’hémolyse aiguë lors de la prise de tel médicament chez un déficitaire en G6PD. C’est souvent à l’occasion d’un traitement médicamenteux que survient une hémolyse qui conduit les médecins à penser au diagnostic de déficit en G6PD, et à le faire confirmer par les tests de laboratoire: les centres de pharmacovigilance doivent être alors alertés pour faire connaître à la communauté médicale que tel médicament est dangereux pour les déficitaires. Vous devez consulter la liste de médicaments susceptibles d’entraîner une hémolyse en cas de déficit en G6PD, ainsi qu ‘une liste indicative et non exhaustive de produits qui ne seraient pas dangereux pour ces patients.
D’autres agents peuvent également être à l’origine de crises hémolytiques.
Il s’agit de colorants, d’agents chimiques variés, de plantes médicinales etc… dont la liste est certainement loin d’être exhaustive.
Quand est-ce que se manifeste une hémolyse ?
Cliniquement, le tableau de l’hémolyse aiguë est identique : 1 à 3 jours après la prise du médicament, quels que soient la dose et le mode d’administration, apparaît une hémolyse, avec anémie aiguë.
Les corps de Heinz apparaissent dans les globules rouges, tandis que la couleur rouge des urines témoigne de l’hémoglobinurie. Au bout de 4 à 6 jours, on observe une augmentation importante du taux de certains éléments de régénération du sang, les réticulocytes.
Pronostic: dans certains cas, I’hémolyse s’arrête spontanément car, I’agression stoppée, des cellules jeunes sont produites par la moelle osseuse en réponse à l’anémie hémolytique; mais dans la plupart des cas, et principalement dans la forme de type méditerranéen du déficit, I’hémolyse est sévère, ne cède pas spontanément même après l’arrêt complet de l’agresseur en cause. Un traitement d’urgence en réanimation, par exsanguino-transfusion de sang non déficitaire, est nécessaire car peuvent survenir des complications d’insuffisance rénale et une issue fatale.
Comment appelle-t-on les fèves dans différentes langues ?
Allemand : Favabohnen, Dicke Bohnen, Saubohnen
Anglais : Fava or Broad Bean
Arabe : Foolle
Catalan : Fava
Chinois: Tzan-Doo
Espagnol : Haba
Farsi (Persan) : Ba-ghe-Leh
Français : Fève
Grec : Koukia (“Fava” est une entrée préparé habituellement avec des pois chiches)
Hebreu : Polle
Hongrois : Lóbab
Italien : Fava (pl. fave)
Kurd : Paqla
Malaisien : Kacang Parang
Neerlandais : Tuinboon
Thai (Thailande ): Two-ah pak-ah
Turc : Bakla (“Fava” est une entrée préparé habituellement avec des pois chiches)
Urdo (Pakistan et Inde) : Lobhiya, Rajma, Jheam
Peut-on donner son sang lorsque l’on est déficitaire en G6PD ?
Non, les établissements de transfusion sanguine ne doivent pas accepter de sang provenant d’un donneur atteint du déficit en G6PD.
Peut-on faire un don de moelle osseuse lorsque l’on est déficitaire en G6PD ?
Non, un déficitaire en G6PD ne peut pas donner sa moelle osseuse.
Documents indispensables
En savoir plus sur la carte de soin et d’urgence
La carte « personnelle de soins d’information et d’urgence » du déficit en G6P :
Cette carte a été élaborée, dans le cadre du Plan National « Maladies Rares » 2005-2008 par la Direction Générale de la Santé du Ministère de la Santé, en concertation avec des professionnels de l’atteinte génétique, et Vigifavisme, Association Française des personnes atteintes du déficit génétique en G6PD.
Son objectif est double :
1) Aider les professionnels de santé à réaliser une prise en charge adaptée, notamment en cas d’urgence, en disposant d’informations sur les personnes à prévenir en cas d’urgence, les différents correspondants médicaux, l’atteinte génétique et d’autres sources d’informations utiles sur la pathologie.
2) Permettre au déficitaire en G6PD de disposer d’informations utiles ,pour lui ,sur sa pathologie, de garder sur lui cette carte afin de la montrer à son entourage et à tout professionnel de santé devant le prendre en charge, car il s’agit d’un déficit mal connu des professionnels de Santé.
La carte se compose de deux volets :
1) Un volet destiné aux professionnels de santé (avec le sigle du Ministère qui « »officialise » la carte, la photographie du malade et ses coordonnées ainsi que des informations médicales personnelles et des recommandations de prise en charge adaptée , en urgence surtout.
2) Un volet destiné au patient et à ses proches avec des informations générales de conduite à tenir en pratique quotidienne et en cas d’urgence.
Dans le cas particulier du défit en G6PD, soulignons l’importance des informations résumées dans la Carte sur les aliments et les médicaments contre indiqués ou à prendre avec précaution afin de réaliser la prévention d’accidents d’anémies hémolytiques évitables.
La Carte est personnelle strictement confidentielle et soumise au secret médical. Nul ne pouvant en exiger sa communication.
Qui remplit et mets à jour les informations personnelles sur la Carte ?
Le médecin traitant ou le médecin spécialiste ayant fait le diagnostic et assurant le suivi médical, lors d’une consultation d’annonce du diagnostic ou de suivi. C’est normalement ce médecin qui proposera la carte au malade en lui expliquant son contenu et en lui conseillant (ou à ces parents ou proches) de la présenter en cas de soins urgents ou non.( consultation , hospitalisations, anesthésie,soins dentaires ? etc..) .
Les professionnels de Santé sont seuls habilités à se procurer ces Cartes de soins auprès des centres spécialisés qui les détiennent. Ils en font la demande en envoyant un bon de commande à l’un des 2 centres français :
* Centre de Référence des Syndromes drépanocytaires majeurs. .Pr. Frédéric Galactéros. Service de Médecine Interne 1, hôpital Henri Mondor, 51 avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny. 94010 Créteil cedex.
* Centre de Référence de la Drépanocytose. Dr Maryse Etienne-Julan. CHU de Pointe à Pitre /Abymes Hôpital Ricou-Centre Caribéen de Drépanocytose. Route de Chauvel .97110. Pointe à Pitre.
Comment obtenir la Carte :
Les Médecins peuvent faire une demande sur le site de l’APHP.
La Carte est gratuite. Elle sera envoyée au Médecin qui a rempli le bon de commande afin qu’il remplisse la carte et la donne à son patient après lui en avoir expliqué le contenu.
Les Professionnels de la Santé et les personnes atteintes du déficit en G6PD peuvent aussi, en cas de difficultés pour se procurer la carte ou le bon de commande, envoyer un e-mail à L’Association Vigifavisme.
En savoir sur la liste des médicaments contre-indiqués
L’Agence Nationale de sécurité du Médicament (ANSM) a réuni avec notre Association un groupe d’experts pour définir une méthodologie afin de déterminer les médicaments contre-indiqués ou à prendre avec précaution et les faire connaître officiellement. Le travail s’est terminé en mars 2007 puis à été présenté à la commission d’Autorisation de Mise sur le Marché des Médicaments (AMM), puis aux industriels concernés afin de modifier les notices de très nombreuses spécialités pharmaceutiques pour y mentionner le danger en cas de déficit en G6PD et les inscrire dans le dictionnaire Vidal, utilisé par les médecins. Cet avis de l’ANSM a été publié le 25 février 2008 sur leur site Internet.
Il est désormais LA référence officielle.
D’autres listes de médicaments dangereux que vous aviez pu trouver sur des sites internet ou remis par des médecins ne sont plus d’actualité.
En savoir plus sur la liste d’aliments contre-indiqués
L’Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail, (ANSES), a réuni un groupe de travail de septembre 2005 à novembre 2006. Celui-ci a terminé son étude et l’avis de l’Agence, est disponible sur le site de l’ ANSES. Il contient la liste des aliments contre-indiqués ou à prendre avec précaution en cas de déficit en G6PD (« avis du 25 Août et du 13 novembre 2006 relatif à la demande de recommandations concernant l’alimentation des personnes atteintes de déficit en G6PD »).
Le nouveau-né et l’enfant
Qu’est ce que la jaunisse du nouveau-né déficitaire ?
Elle est fréquente chez les enfants normaux parce que le foie du nouveau-né doit apprendre à transformer l’hémoglobine en bilirubine et évacuer la bilirubine, ce qui peut prendre quelques jours. Puisque le sang se renouvelle en permanence, l’hémoglobine des vieux globules rouges mourants se transforme en bilirubine. Il suffit d’un défaut dans le système d’évacuation de la bilirubine (retard de maturation) ou d’un apport trop important d’hémoglobine et donc de bilirubine pour qu’un ictère apparaisse à la naissance.
Chez les bébés atteints de ce déficit (chez qui existe une fabrication plus grande de bilirubine), la présence de jaunisse néonatale est très fréquente et l’ictère peut être sévère. L’ictère oriente le diagnostic; selon la gravité, le traitement doit être plus ou moins rapide. La prévention de cette jaunisse néonatale n’est pas possible, mais les familles chez qui le déficit est connu doivent prévenir la sage-femme et l’accoucheur de ce risque, afin de ne pas l’aggraver par des médicaments ou des gestes dangereux. Des accidents sont survenus lorsque des enfants ont été entourés de linges qui ont été en contact avec de la naphtaline, produit toxique pour les déficitaires.
Que faire devant un ictère sévère du nouveau-né ?
Un sur 20 des bébés mâles issus de femmes transmettrices du déficit a un ictère néonatal et 1 sur 50 un ictère grave. Que faire pour ceux-ci ?
–
de la photothérapie, par lumière artificielle (en protégeant les yeux de l’enfant de la lumière);
–
une exsanguino-transfusion, en cas d’ictère hémolytique sévère, pour » changer le sang « , comme pour les adultes, par le sang de donneurs.
Cette procédure est rare.
Comment se fait l’accueil en collectivité ?
Vigifavisme a mis en place un document, un Projet d’Accueil Individualisé (PAI), dont le but est de faciliter l’accueil en collectivité de tout enfant ou adolescent déficitaire en abordant tous les points importants concernant le G6PD et ses risques.
Il est de toutes façons essentiel de tenir informé les personnes en charges de votre enfant du deficit, des precautions à prendre (medicaments et aliments contre-indiqués).
Comment reconnaître les symptômes d’une hémolyse ?
Les signes de l’anémie :
– pâleur des lèvres
– pâleur de la peau
– fatigue inhabituelle (l’enfant dort beaucoup, se fatigue à l’effort, est essoufflé de façon
inhabituelle)
– douleurs abdominales
Les signes de l’ictère :
– urines foncées
– yeux jaunes
– peau jaune
Peut-on allaiter un bébé déficitaire ?
L’allaitement est conseillé, cependant la maman ne doit pas ingérer des aliments ou médicaments interdits ou contre-indiqués au cas du déficit en G6PD car ces substances risquent de passer par le lait maternel.
Sang et G6PD
Pouvez-vous m’expliquer comment est fait le sang normal ?
Le sang est fait de nombreux globules rouges et blancs, noyés dans un liquide légèrement jaune, appelé plasma.
Chaque globule rouge vit seulement 4 mois, puis se détruit. De nouveaux globules rouges sont fabriqués en permanence dans la moelle osseuse. Ainsi, les globules rouges sont-ils remplacés assez vite, ce qui explique, entre autre, que l’on puisse donner son sang régulièrement pour des transfusions sanguines destinées à des malades.
Le sang est rouge car les globules rouges contiennent une substance appelée hémoglobine, qui transporte l’oxygène depuis le poumon jusque dans toutes les cellules de l’organisme.
Quand le globule rouge arrive en fin de vie, il est détruit et l’hémoglobine s’évacue en grande partie sous forme de bilirubine, par l’intermédiaire du foie. La bilirubine est jaune. Si la destruction de l’hémoglobine se fait tout à coup de façon massive et rapide, I’épuration du foie est surchargée, la bilirubine reste dans notre corps et nous commençons à devenir jaune: nous avons une jaunisse, ou ictère.
Qu’y a-t-il d’inhabituel en cas de déficit en G6PD ?
Les globules rouges normaux contiennent un système qui les protège contre les agressions de l’oxygène (oxydation), et l’enzyme de la G6PD est un maillon dans la construction de ce système.
En cas de déficit en G6PD, les globules rouges du sang éclatent lors d’une oxydation, mais en compensation l’organisme fabrique plus vite de nouveaux globules rouges; c’est ce qui explique que certains garçons ayant ce déficit ont parfois des accidents aigus qui se réparent spontanément. En effet, l’oxydation (présence d’oxygène ou production de celui-ci au cours d’une réaction chimique) est très dangereuse pour la cellule, détruisant de nombreux composants sur la membrane, dans le cytoplasme, atteignant l’hémoglobine elle-même. Ainsi existe un système protecteur qui réduit l’oxygène pour en faire de l’eau, qui n’est pas toxique. Ce système protecteur passe par un produit clef appelé glutathion réduit (qui a donc la fonction de réduire l’oxygène en eau). La fabrication de ce glutathion réduit exige une cascade de réactions partant de la digestion du sucre, suivant un chemin particulier qui débute par l’action de la G6PD. S’il n’existe pas de G6PD, la cascade de réaction n’a pas lieu, le glutathion réduit n’existe pas; l’oxydation peut faire des ravages dans la cellule sans contrôle et le globule rouge éclate.
Les femmes qui transmettent le déficit par un chromosome X ont un système de protection de leur sang qui fonctionne suffisamment bien, car elles ont un deuxième chromosome X et il serait malchanceux (et bien rare- mais possible) qu’il soit lui aussi atteint. Par contre, les hommes ont un chromosome X et un chromosome Y; lorsqu’ils ont un déficit en G6PD, le système de protection du globule rouge ne fonctionne plus normalement car rien sur le chromosome Y ne peut compenser le défaut sur le chromosome X.
Dans quels cas le déficit en G6PD va-t-il provoquer des troubles ?
Si les personnes atteintes de ce déficit ingèrent des produits qui provoquent une oxydation, il se produit une destruction rapide des globules rouges appelée anémie hémolytique, avec pâleur, fièvre, passage d’hémoglobine dans les urines (hémoglobinurie) et passage de la bilirubine dans les tissus (ictère). Les hémolyses, dans le cas de déficit en G6PD, sont le plus souvent aiguës, parfois sévères, et même mortelles.
Les agents déclenchants sont parfois les réactions naturelles au cours d’une fièvre élevée due à une maladie infectieuse ou virale, ou l’ingestion de fèves. Mais ce sont les médicaments qui constituent les plus nombreux agents destructeurs de globules rouges. La liste de ces médicaments sous leur dénomination commune internationale (DCI) est donnée plus loin. Il est donc indispensable, pour les personnes atteintes de ce déficit, d’avoir la liste de ces médicaments sur eux, et de la présenter à tout médecin traitant.
Heureusement, beaucoup de médicaments ne sont pas dangereux pour les déficitaires et peuvent être prescrits. Nous en donnons également une liste.
En cas d’anémie, il est indispensable de voir son médecin de famille ou d’aller à l’hôpital rapidement ; on récupère généralement vite d’un accident hémolytique mineur, par la fabrication de nouveaux globules rouges, mais s’il s’agit d’un accident grave, une transfusion apportant des globules rouges normaux, voire une exsanguino-transfusion (changement complet du sang par celui de donneurs), sera nécessaire.
Si le déficit en G6PD rend sensible à la destruction des globules rouges, peut-il protéger de maladies (Paludisme) ?
Le déficit en G6PD confère une relative résistance au paludisme dû au Plasmodium falciparum. Les déficitaires en G6PD ont présenté des formes de paludisme mineures non mortelles, et se sont donc reproduits en gardant le défaut héréditaire tandis que mouraient fréquemment du paludisme les non-déficitaires.
La persistance et la diffusion du déficit en G6PD dans les populations peuvent être en partie expliquées par la diffusion du Plasmodium falciparum qui donne un paludisme sévère et parfois mortel.
Le paludisme étant nettement plus grave que le déficit en G6PD, et celui-ci protégeant l’individu contre les formes graves du paludisme, on comprend mieux pourquoi ce déficit s’est répandu dans les zones impaludées, suivant ce que l’on appelle la sélection naturelle.
Le dépistage
Comment savoir si on est déficitaire ?
Pour savoir si l’on est porteur du déficit en G6PD, il faut avoir recours aux tests de dépistage (pratiqués par les laboratoires de biochimie, ou les laboratoires de génétique et de biologie moléculaire). Ces tests ne sont pas très chers et sont remboursés (code B40). Vous devrez demander à votre médecin traitant de les faire faire à vous-même et à vos enfants, en sachant que la plupart du temps les femmes ne sont pas atteintes mais peuvent transmettre le déficit à leurs enfants de sexe masculin, qui eux peuvent avoir un déficit plus ou moins sévère. Le diagnostic est fait par un simple test sanguin. L’activité enzymatique peut être mesurée quantitativement (nombre d’unités).
Ce dépistage n’a d’intérêt que chez les sujets originaires des endroits du monde où le déficit est fréquent, et en particulier en:
– Afrique, Moyen-Orient;
– Bassin Méditerranéen;
– Asie du Sud-Est, Chine du Sud, Inde;
– Amérique du Nord, Antilles, Amérique du Sud (dans la population noire ou d’origine méditerranéenne ou asiatique).
On peut espérer que bientôt le dépistage du déficit en G6PD sera systématique et obligatoire à la naissance, principalement dans les maternités où naissent des enfants dont les parents sont issus de régions où ce déficit est fréquent. En cas de positivité du premier test, et après confirmation du diagnostic par un deuxième test, les médecins doivent informer la famille sur les risques d’accidents liés à ce déficit, la transmission familiale de celui-ci, et le mode de prévention des accidents entraînant une hémolyse.
A quoi sert le dépistage ?
La prévention passe obligatoirement par le dépistage de l’anomalie génétique. Ce test devrait être pratiqué chez tous les nouveau-nés, dans les populations à risque (noires, méditerranéennes, asiatiques). C’est un test spécifique, fait dans les laboratoires de biochimie, fiable et peu coûteux, facile à accepter par les familles car il se fait par micro ponction au talon de l’enfant, en recueillant une goutte de sang en même temps que l’on recherche déjà systématiquement d’autres maladies génétiques comme la phénylcétonurie, I’hypothyroïdie et l’insuffisance surrénale congénitale.
Ce dépistage n’étant pas obligatoire en France, même dans les populations à risque, il serait important qu’il le devienne à la naissance, où lors des examens de PMI, à 9 mois ou à 2 ans.
Si les garçons déficitaires sont dépistés, leurs parents et eux-mêmes apprendront à connaître les produits à ne jamais prendre. Ils préviendront leur entourage, leur médecin traitant, et porteront sur eux un document permettant d’informer de ce déficit le personnel soignant en cas d’accident, de faire connaître la liste des médicaments dangereux dont la prescription est à éviter systématiquement.
Pour les mères transmettrices, elles sauront qu’elles ne peuvent avoir elles-mêmes d’incident, mais qu’elles doivent faire doser à la naissance l’activité enzymatique de tous leurs enfants, afin de rechercher un déficit.
En cas de déficit grave en G6PD, la greffe de moelle pourrait être intéressante mais fait prendre trop de risques; le seul traitement curatif sera, plus tard, la thérapie génique, lorsque l’on saura apporter le gène dans les cellules de la moelle du malade: il faudra de nombreuses années pour que ce soit possible.
Quels sont les tests biologiques de diagnostic ?
Diagnostic hématologique en cas d’hémolyse
En cas d’hémolyse, au tout début de celle-ci après agression d’un agent oxydant, on peut mettre en évidence au microscope dans les globules rouges des corps de Heinz qui sont des précipités d’hémoglobine dénaturée. Leur présence est rendue visible par des colorants comme le crystal violet.
Diagnostic biochimique permettant le dépistage néonatal du déficit en G6PD
– Le test le plus utilisé est le » Fluorescent spot test » ou spot test de Beutler retenu par l’International Committee of Standardization in Haematology (Beutler, Br J Haematol, 1979). Ce test dérive du dosage de référence. C’est un test visuel qui distingue les sujets fortement déficitaires (absence de fluorescence en lumière UV) des sujets normaux (forte fluorescence).
Ce test est facilement réalisable par prélèvement de sang fait sur papier.
Il peut se faire chez le nourrisson par micro ponction au talon, ou à la
naissance sur le sang du cordon.
Ce test permet `de dépister sans ambiguïté les hémizygotes
et les homozygotes pour le déficit en G6PD.
Ce « spot test » consiste a faire incuber un hémolysat en présence de glucose 6-phosphate (G6P) et de NADP puis à en déposer une goutte sur un papier filtre. La production de NADPH est attestée par l’apparition d’une tâche fluorescente lorsque le papier est examiné à la lumière ultra-violette.
Le prélèvement du sang doit être transporté le plus rapidement possible au laboratoire. Il peut aussi être conservé au froid. Ces deux précautions sont nécessaires. Il est aussi possible de déterminer l’activité enzymatique sur un prélèvement vieux de vingt-quatre heures conservé à +4 °C sous forme de sang total. Si les conditions de transport et de conservation ne sont pas respectées, les résultats peuvent être faussement positifs.
– Le test de référence permettant la mise en évidence du déficit en G6PD est fait par le dosage spectrophotométrique de l’activité enzymatique. Il doit toujours être pratiqué pour confirmer un » spot test » positif.
Il est fait à partir d’un prélèvement de sang dans un tube contenant un anti-coagulant, afin de classer le degré de déficit en sévère (moins de 5 p. 100) ou modéré (entre 5 et 10 p. 100) de l’activité enzymatique normale.
Son principe consiste à mesurer l’augmentation de l’absorption en ultra-violet à 340 mm correspondant à l’apparition du NADPH formé lors de I’incubation de l’hémolysat en présence de G6P et de NADP.
La valeur normale de l’activité de la G6PD varie selon les conditions du dosage (par exemple de la température) et doit donc être précisée par le laboratoire.
– Le test de stabilité du glutathion réduit (peu utilisé actuellement) met en évidence de façon indirecte un déficit en G6PD. Le test se pratique en faisant incuber le sang avec de l’acétyl-phénylhydrazine. Dans le sang du sujet normal, le taux du glutathion réduit s’abaisse peu, alors que l’on observe une chute importante dans le sang des sujets présentant le déficit enzymatique.
Ce test mesure le taux de formation de glutathion réduit dans les globules rouges. L’activité des globules rouges est exprimée en Unités Internationales (micromoles de glutathion réduit produit par minute) par gramme d’hémoglobine. Dans les globules rouges normaux, le taux de l’activité de la G6PD mesuré à 30°C est de 7 à 10 UI/g d’hémoglobine; dans les globules déficients le taux baisse à 2 ou 3 UI/g d’hémoglobine.
Test de biologie moléculaire par l’étude de l’ADN
Il décèle la ou les mutations génétiques sur l’ADN, montre le génotype de l’individu et permet la connaissance de la variante en cause, mais c’est encore un test coûteux, pratiqué seulement dans certains laboratoires spécialisés, et qui ne peut être automatisé pour le moment.
Répartition géographique du déficit en G6PD dans le monde
Cette carte de la distribution du déficit en G6PD dans les différentes populations est celle établie par les travaux de Livingstone et Luzzatto et correspond à celle diffusée par l’OMS. La fréquence exacte du déficit dans le Monde est cependant mal connue, et les chiffres retrouvés dans la bibliographie ne sont le plus souvent que des estimations.
Déficit en G6PD et paludisme
Cette fréquence est curieusement perturbée par un des seuls avantages qu’apporte le déficit en G6PD: une résistance à la gravité parfois mortelle du paludisme, ce qui explique qu’elle soit beaucoup plus grande dans les pays en développement où le paludisme à Plasmodium falciparum est encore une maladie fréquente.
Certains auteurs ont montré que cette forme de paludisme ne pouvait se développer dans les globules rouges déficients en G6PD, ce qui expliquerait la résistance au paludisme des sujets déficients. Depuis 1950, dans les pays industrialisés, le paludisme ayant été éradiqué, la connaissance plus précise des hommes déficitaires en G6PD permet une meilleure appréhension de la fréquence réelle de ce déficit génétique.
Incidence
C’est le nombre de personnes déficitaires, à un moment donné, dans une population donnée.
Pour l’OMS, 7.5% de la population mondiale aurait l’une des variantes du déficit en G6PD mais souvent sans manifestations cliniques, et environ 3.4 % de cette population aurait un risque de pathologie potentielle.
La population du monde, en 1995, était ainsi répartie:
– Afrique: 720 millions, soit 12,8 p. 100 de la population mondiale,
– Amérique: 753 millions, soit 1 3,2 p. 1 00 de la population mondiale;
– Asie: 3 451 millions, soit 60,5 p. 100 de la population mondiale;
– Europe: 581 millions, soit 10,2 p. 100 de la population mondiale;
– Océanie: 28 millions, soit 0,5 p. 100 de la population mondiale;
soit en tout 5 milliards 702 millions d’individus.
Si l’on prend le taux de 3,4 p. 100, on obtient un « stock » de 190 millions d’individus atteints de ce déficit.
Si l’on prend le taux de 7,5 p. 100, on obtient un « stock » de 400 millions d’individus atteints de ce déficit.
Le rapport de 1985 (actualisé en 1989) de l’OMS cite le chiffre de 150 millions de déficitaires dans le monde. Ernest Beutler en 1996 cite le chiffre de 420 millions d’individus déficitaires.
Prévalence
C’est le nombre des nouveau-nés déficitaires, à un moment donné, dans une population donnée.
L’OMS estimait en 1989 à 130 millions les naissances, par an, dans le monde, et à 4,5 millions le nombre de bébés naissant chaque année, ayant un potentiel de déficit en G6PD.
Répartition géographique
Les chiffres donnés pour les pays qui auraient peu de déficitaires dans leur population, comme l’Europe, ne tiennent pas compte semble-t-il des migrations récentes et fréquentes de population des pays du Sud vers les pays du Nord. Les populations à risques sont connues par les rares études épidémiologiques ou les estimations du pourcentage d’hommes déficitaires dans une région ou un pays donné. Le tableau donnant la fréquence par région ou par pays a été établi par l’un des auteurs de ce document (D. Jolly) à partir des ouvrages cités dans la bibliographie.
Les régions les plus affectées par ce déficit sont:
– les pays européens du pourtour de la Méditerranée, le Maghreb, le Proche et le Moyen-Orient;
– le Sud-Est asiatique, les Philippines, la Malaisie;
– la Chine du Sud, I’Inde;
– les USA, les Antilles et l’Amérique Latine (par les migrations venues d’Afrique, du pourtour de la Méditerranée et d’Asie).
Estimation de la fréquence du déficit en France
Il faut l’écrire…
Mécanismes : aspects génétiques et biochimiques
Quels sont les aspects génétiques du déficit en G6PD ?
Le déficit en l’enzyme de la G6PD est l’anomalie génétique la plus répandue dans le monde mais inégalement selon les régions.
C’est une affection héréditaire liée au sexe car elle provient d’un gène anormal d’un chromosome sexuel X. C’est une anomalie génétique essentiellement transmise par les mères et atteignant leurs enfants de sexe masculin.
La notion d’hérédité est vieille comme le monde; on sait depuis toujours que les enfants ressemblent à leurs parents ou bien à un aïeul, et que, dans certaines familles, des traits caractéristiques se transmettent de génération en génération; les maladies peuvent donc se transmettre par l’hérédité.
Depuis les années 60, nous savons que les chromosomes sont principalement formés par de l’ADN, molécule dans laquelle est stockée l’information génétique décidant des caractères héréditaires de l’individu. Les chromosomes sont des petits filaments torsadés contenus dans le noyau des cellules de l’organisme. Les caractéristiques personnelles de chaque individu sont commandées par des facteurs distincts alignés bout à bout dans chaque chromosome. Ces facteurs furent baptisés « gène ». Un chromosome peut être conçu comme une sorte d’alignement de gènes comme les perles enfilées d’un collier, chaque perle (chaque gène) correspondant à une information importante de la personnalité génétique de chaque individu.
C’est en 1956 que fut démontrée l’existence de 46 chromosomes dans les cellules humaines, formant ce que l’on appelle le caryotype de l’espèce humaine. Chaque cellule de chaque être humain contient ainsi 46 chromosomes qui sont en fait 23 paires différentes de chromosomes. Chaque paire est présente en deux exemplaires dans les cellules, et on dit que le caryotype humain est formé de 23 paires de chromosomes homologues.
Si on compare le caryotype de l’homme à celui de la femme, on constate que parmi les 23 paires de chromosomes homologues, seules 22 paires sont identiques dans les deux sexes. La 23eme paire est formée chez la femme par 2 chromosomes semblables, on les appelle XX, alors que chez l’homme, la 23eme paire est formée d’un chromosome semblable à ceux de la 23eme paire de la femme (chromosome X) et d’un second chromosome différent (chromosome Y). Ces chromosomes portent les caractéristiques du sexe de l’individu: ce sont les chromosomes sexuels (XX chez la femme et XY chez l’homme).
Dans le déficit en G6PD:
– Un garçon déficitaire en G6PD a un gène anormal sur le chromosome X venu de sa mère transmettrice et un chromosome Y de son père.
– Une fille, en revanche, possède toujours deux exemplaires des gènes portés par les deux chromosomes X. Elle peut être héterozygote, c’est-à-dire porter sur l’un de ses deux chromosomes X cette anomalie génétique, tout en étant parfaitement normale, puisqu’elle possède ce même gène, normal, sur le deuxième chromosome X dont elle dispose . C’est le cas le plus fréquent: cette fille est dite « transmettrice » de l’anomalie génétique par son chromosome sexuel X défectueux. Elle va donc transmettre à son enfant mâle l’un ou l’autre de ses chromosomes X et donc transmettre ou non à son fils cette anomalie. Si elle transmet le chromosome X défectueux, comme le chromosome Y qui vient du père ne comporte pas ce gène, ce garçon XY sera atteint du déficit et donc prédisposé à tomber malade dans certaines circonstances déjà décrites.
Dans ces cas les plus fréquents, on dit que le garçon atteint est hémizygote pour le déficit car son chromosome X transmis par sa mère comporte un gène déficient et le chromosome Y donné par son père ne comporte pas l’anomalie.
Dans la plupart des cas de déficit en G6PD, la mère est hétérozygote, elle est transmettrice du déficit (sans être atteinte elle-même) et le père normal; il y aura alors 50 p. 100 de chance pour que chacune de leurs filles soit porteuse de l’anomalie génétique, 50 p. 100 de chances pour que chacun de leurs fils soit atteint du déficit.
Si le père est déficient en G6PD et la mère normale, tous les enfants mâles seront normaux et toutes les filles seront porteuses du déficit, ce qui veut dire que ces filles pourront transmettre le déficit à leurs fils.
Enfin il est des cas très rares où les filles peuvent, à la fois, transmettre le déficit et en être atteintes elles-mêmes: c’est le cas des filles homozygotes chez lesquelles les deux chromosomes X vont porter le même gène anormal pour la G6PD car leur mère est transmettrice d’un chromosome X porteur du déficit en G6PD et leur père déficitaire peut aussi leur transmettre un chromosome X porteur du déficit en G6PD.
Dans le cas du déficit en G6PD, la transmission de l’anomalie génétique est toujours récessive chez la femme car, pour qu’une femme soit transmettrice et atteinte elle-même, il faut que ses deux chromosomes X soient déficitaires.
Les femmes hétérozygotes pour le déficit en G6PD sont donc normalement transmettrices, mais sans risque de pathologie, ayant théoriquement 50 p. 100 de globules rouges déficitaires en G6PD en raison de la « lyonisation » (un processus d’inactivation d’un des deux chromosomes X dans les cellules de l’embryon féminin). Cependant cette répression étant aléatoire, certaines femmes hétérozygotes présenteront une majorité de globules rouges déficitaires en G6PD dans leur sang et par conséquent auront un risque hémolytique important, en étant transmettrices.
Par contre, la transmission de l’anomalie génétique par un père atteint se fait de façon dominante puisque son seul chromosome X est atteint.
Comment surveiller des sujets déficitaires en dehors de l’hémolyse aiguë ?
Diététique et suppléments de vitamines dans les cas d’hémolyses chroniques
– L’alimentation doit être équilibrée, particulièrement en ce qui concerne l’apport protéique. Cette considération vaut surtout pour les formes hémolytiques au cours des grossesses, en l’absence de besoin transfusionnel.
– Le supplément en acide folique (vitamine B9) ne doit pas être systématique. Le risque de carence est cependant plus important chez les déficitaires que dans la population générale, et un apport de 5 a 10 mg/j est recommandé de façon systématique et intermittente (l à 2 semaines par mois), à chaque fois que l’hémolyse chronique est notable. Le supplément doit donc devenir quotidien à ce moment précis, ou bien dans les suites d’un accident hémolytique aigu, quand une grossesse est programmée ou en cours, et dans les suites d’un accident infectieux.
– Le supplément en tocophérol (vitamine E) est d’une utilité encore mal connue, mais se justifie quand l’hémolyse oxydative est évidente.
– Le supplément en fer (par médicament) est à éviter systématiquement (tant que la carence n’en a pas été démontrée) car l’apport de fer peut avoir un pouvoir oxydant.
Surveillance clinique et biologique
Après le diagnostic et l’évaluation clinique de la sévérité de l’hémolyse, il n’y a plus de raisons d’effectuer des contrôles biologiques réguliers. C’est la situation clinique qui doit guider la décision d’investigation.
Les parents du patient, puis le patient lui-même, doivent savoir reconnaître les principaux symptômes amenant à consulter:
– pâleur, fièvre, ictère, en particulier s’il existe un syndrome anémique, une gêne du transit;
– fatigue ou anorexie inexpliquées, émission d’urines foncées, malaise après la prise d’un médicament.
La recherche par échographie de calculs de la vésicule et des voies biliaires sera faite en cas de crise de coliques hépatiques ou de réapparition d’un ictère (car la conséquence des troubles de la bilirubine est d’augmenter la fréquence des calculs de la vésicule biliaire).
Transfusion: le don du sang de la part d’un sujet déficitaire est interdit, et l’autotransfusion n’est pas conseillée.
Anesthésie locale ou générale: peu de produits utilisés à cette fin posent un problème (voir liste).
Un conseil génétique doit toujours être proposé.
Dans les pathologies susceptibles de donner lieu à des accidents hémolytiques et ictériques à la naissance, il faut avertir l’obstétricien
ou le néo-natalogiste. Dans le cas du déficit en G6PD, il faut étendre l’étude familiale aux soeurs et cousines susceptibles d’être transmettrices,
voire déficitaires.
Mécanismes biochimiques d’action – A quoi sert la G6PD?
Dans toutes les cellules qui composent les différents organes de l’être humain vivant, il existe des procédures complexes et permanentes qui permettent de fabriquer (ou de détruire) sans cesse de la matière vivante. Presque toutes les cellules qui composent l’organisme ont une durée de vie limitée, et il se crée en permanence de nouvelles cellules destinées à les remplacer. Par exemple les globules rouges du sang vivent en moyenne 120 jours et sont renouvelés constamment dans la moelle osseuse.
Il existe cependant des cellules qui font exception à la règle, comme les cellules nerveuses qui subsistent pendant toute la vie de l’individu.
Toute cellule , pour vivre et se reproduire, a besoin d’énergie. Cette dernière est produite par la combustion d’aliments comme les glucides et le rendement de cette combustion est meilleur lorsqu’elle se fait en présence d’oxygène. Chaque cellule doit donc « respirer ».
Dans chaque cellule, ces mécanismes biologiques sont déclenchés par des activateurs de réaction chimique (des catalyseurs) appelés enzymes.
Chez le sujet normal, que fait la G6PD?
L’alimentation est l’unique source d’énergie de l’organisme humain, mais l’organisme a besoin de respirer et de consommer de l’oxygène pour procéder à la transformation et à l’utilisation des aliments (en particulier des glucides ou sucres), et ainsi donner l’énergie nécessaire à la vie. Les molécules alimentaires, notamment les sucres, entrent dans un cycle de réactions successives en présence d’oxygène (le cycle de Krebs), libérant du gaz carbonique et de l’eau, mais surtout des électrons à forte énergie. Ainsi, I’énergie des aliments est-elle libérée dans l’organisme au cours de phénomènes d’oxydation* qui se produisent par étapes à l’intérieur même des cellules.
C’est une deuxième voie de dégradation du sucre (glycolyse) qui nous intéresse, la voie des pentoses, car la G6PD intervient d’emblée. Cette voie est dite accessoire car elle permet la.fabrication d’une substance, le glutathion réduit (GSH) qui est le protecteur des cellules contre les agressions oxydatives, externes, toxiques. Pour ce faire le produit naturel, le glutathion oxydé (GSSG), doit gagner un électron par une procédure de réduction pour devenir un glutathion réduit (GSH). Le glutathion va chercher son électron dans une autre molecule, le NADPH (nicotinamide adénine dinucléotide phosphate réduit) qui redevient du NADP (nicotinamide adénine dinucléotide phosphate). Les molécules NADPH sont donc des molécules « transporteurs » importants d’électrons (et pratiquement les seules); ceux-ci leur seront pris par le glutathion, en permanence, pour fabriquer du glutathion réduit (ayant gagné un électron), indispensable à la protection des cellules contre les agressions oxydatives . Cette voie des pentoses est l’unique source de NADPH des globules rouges (alors que dans toutes les autres cellules de l’organisme, existe d’autres sources de NADPH) et l’enzyme G6PD est la clef qui ouvre cette voie. Le glutathion réduit (GSH) redevient glutathion oxydé (CSSG) lors de son action contre l’agression oxydative que subit la cellule. Il doit donc être régénéré grâce au NADPH, lequel dépend de la présence de la G6PD. Chez le sujet normal, les deux hydrogènes H libérés sur le premier carbone du glucose 6 phosphate sous l’effet de la G6PD s’unissent préférentiellement au NADP pour donner une molécule de NADPH, laquelle cède à son tour de manière préférentielle ses deux hydrogènes au glutathion oxydé qui devient alors du glutathion réduit . Cette chaîne de réaction a un caractère répétitif: en présence d’une quantité suffisante de G6PD, elle se poursuit toujours, même si le milieu subit un apport accidentel de substances à haut pouvoir oxydant. Chez le sujet déficitaire en G6PD, l’apport de substances à haut pouvoir oxydant dévie la plus grande partie des hydrogènes et, en l’absence de NADPH, le cycle du glutathion se trouve bloqué de façon totale car le globule rouge, qui n’a pas de noyau, ne dispose plus des informations et de l’équipement nécessaire à la synthèse de nouvelles molécules de G6PD. Il n’est donc plus capable de fabriquer du NADPH ce qui entraîne sa mort prématurée. En résumé, s’il n’y a pas d’enzyme G6PD dans le globule rouge, il n’y a pas de NADPH, pas de glutathion réduit, donc pas de protection contre l’oxydation. Le globule rouge est à la merci des agresseurs et meurt.
* L’oxydation veut dire la perte d’un électron. La réduction veut dire le gain d’un électron.
Le gène de la G6PD
On a maintenant « cloné » le gène de la G6PD et « séquencé » son ADN, permettant de comprendre toutes les variantes existantes du déficit grâce au diagnostic fait par la biologie moléculaire. La localisation exacte du gène de la G6PD sur le chromosome X a été mise en évidence en 1980 par Pai et ses collaborateurs, sur la partie basse dite q du chromosome X en position 28. On parle de la position Xq28 du gène de la G6PD sur le chromosome X. Le schéma de cette partie inférieure du chromosome X montre la position 28 occupée par le gène de la G6PD, très près de la position X27,3 [syndrome de l’X fragile ou de l’hémophilie A (facteur VIII)]. Le gène de la G6PD s’étend sur plus de 20 kilobases. Il comporte 13 exons, dont le premier n’est pas traduit. Entre les 2eme et 3eme exons se situe un très long intron de 9857 paires de bases. La région du gène qui code pour la G6PD comporte donc 12 exons et 11 introns. La longueur du transcrit qui code pour 515 résidus est de 2157 paires de bases.
Structure de la G6PD humaine
La G6PD humaine est une protéine de 514 acides aminés et a une masse moléculaire de 59 kDa. La forme active résulte d’un équilibre entre dimères et tétramères. La figure montre l’interaction d’un dimère AB avec un dimère CD. Un variant de la G6PD humaine, la G6PD Canton où le résidu d’arginine en 459 est remplacé par une leucine a pu être cristallisée et étudiée par diffraction de rayons X. Chaque monomère de G6PD a la particularité de contenir une molécule de NADP+ qui fait partie de sa structure propre et se situe à proximité de la zone d’interaction entre les sous-unités du dimère. Ce NADP+ est distinct de celui qui intervient dans la réaction enzymatique. La région N-terminale est stabilisée par un pont disulfure. En comparant les séquences d’une cinquantaine d’espèces, Notaro, Afolayan et Luzzatto ont identifié 12 régions conservées dans dans la molécule de G6PD qui ont sans doute un rôle dans la fonction et la structure de la molécule. Les localisations de ces régions et leur fonction probable sont indiquées dans le tableau ci-dessous:
| Région I | résidus 34-53 | Exons 2 et 3 | site de liaison du coenzyme |
| Région II | 137-148 | Exon 5 | core hydrophobe de la protéine |
| Région III | 166-180 | Exon 6 | zone conservée faisant face au centre actif |
| Région IV | 193-218 | Exon 6 | site catalytique |
| Région V | 240-274 | Exon 7-8 | zone conservée faisant face au centre actif |
| Région VI | 284-292 | Exon 9 | hélices alpha amphipatiques |
| Région VII | 333-339 | Exon 9 | core hydrophobe de la protéine |
| Région VIII | 347-362 | Exon 9-10 | core hydrophobe de la protéine |
| Région IX | 365-376 | Exon 10 | core hydrophobe de la protéine |
| Région X | 388-404 | Exon10 | contact entre sous-unités |
| Région XI | 433-443 | Exon 11 | core hydrophobe de la protéine |
| Région XII | 451-464 | Exon 12 | hélices alpha amphipatiques |
Que se passe-t-il chez le déficitaire ?
Le déficit en G6PD provoque des troubles importants dans la bonne marche complexe des globules rouges.
La voie accessoire des pentoses de la glycolyse ne va plus fonctionner correctement, perturbant des fonctions essentielles: principalement, la lutte contre l’oxydation de ses constituants grâce à des mécanismes réducteurs (glutathion et NADP) et de façon accessoire, une partie de la fabrication d’ATP, donc de l’énergie nécessaire aux réactions complexes de l’usine cellulaire, la synthèse du sucre à 5 carbones, constituants nécessaires à la fabrication d’ADN et d’ARN permettant la reproduction de nouvelles cellules, car la voie des pentoses permet aussi de fabriquer ces produits.
Le déficit en G6PD a des conséquences différentes chez l’homme et la femme, ce qui est expliqué par la transmission du gène lié au chromosome X. Il affecte toutes les cellules de l’organisme, puisqu’elles ont toutes le même potentiel génétique, mais le déficit en G6PD, qui résulte d’une enzyme à durée de vie raccourcie, n’a pas de graves conséquences sur les cellules nucléées de l’organisme: la présence des gènes dans leur noyau les rend en effet capables d’assurer en permanence la synthèse de cette enzyme, ce que ne saurait faire le globule rouge dépourvu de noyau. Une absence totale d’activité G6PD touchant toutes les cellules n’a jamais été décrite chez un mâle car les autres voies de régénération des différents facteurs d’oxydoréduction cellulaire (dont le glutathion) sont insuffisantes pour assurer la vie. Le déficit en G6PD est donc particulièrement grave dans les globules rouges, car ceux-ci n’ont pas de source alternative de NADPH que la voie des pentoses avec une quantité d’enzyme non renouvelable.
Le déficit en G6PD peut entraîner une hémolyse, lorsqu’un sujet atteint de ce déficit est confronté à une agression extérieure dite « oxydante » (infection, absorption de certains médicaments, ingestion de fèves). L’oxygène (libre, sous forme de radical, sous forme d’eau oxygénée, etc.) est très toxique pour la cellule. L’agression oxydante entraîne un surplus de mécanismes oxydatifs, qui ne sont plus contrôlés à l’intérieur du globule rouge: cela aboutit à une altération des principaux constituants du globule rouge (membrane, mais surtout hémoglobine).
L’hémoglobine est dénaturée de façon irréversible, et précipite pour former des restes appelés corps de Heinz. Les globules rouges meurent précocement, et même éclatent en rompant leur membrane. Cela provoque une diminution importante du nombre des globules rouges normaux, avec anémie, pâleur et passage d’hémoglobine dans les urines (hémoglobinurie), ou dans le foie qui la transforme en bilirubine, provoquant ainsi une jaunisse (ictère). L’hémolyse (durée de vie raccourcie des globules rouges par destruction) importante provoque une anémie grave et un état défaillant de l’organisme, car l ‘hémoglobine est le seui moyen qu ‘il possède pour transporter l’oxygène indispensable à tout le corps, grâce à la circulation sanguine, en direction de tous les organes et de toutes les cellules qui les composent.
Quels sont les différents aspects cliniques et les variantes du déficit ?
Il s’agit soit d’une absence quasi totale de l’enzyme, soit d’une mutation qui provoque un fonctionnement modifié de l’enzyme. Certaines variantes ne provoqueront aucune pathologie liée à ce déficit, parce que la baisse de l’activité d’enzyme n’est pas assez importante pour entraîner des pathologies. Inversement dans les variantes à grand déficit enzymatique, certaines pathologies pourront survenir sans agression extérieure, comme une jaunisse sévère à la naissance, ou une hémolyse chronique chez l’adulte.
Chaque variante de déficit en G6PD ne réagira pas de la même manière en présence d’une agression: toutes les substances médicamenteuses dites toxiques en cas de déficit en G6PD ne seront pas dangereuses chez tous les sujets déficitaires, en raison du polymorphisme du déficit. Elles sont cependant toutes à eviter, car la tolérance de chaque sujet est imprévisible et ne peut pas encore être testée.
Quelles sont les relations entre les types de déficit en G6PD et les aspects cliniques ?
La compréhension du déficit se complique si l’on sait que, depuis les années 50 (où l’on a découvert l’existence de ce déficit, les pathologies qu’il peut entraîner et l’anomalie génétique d’origine), on a mis en évidence différents types de déficit en G6PD. L’enzyme normale est génetiquement polymorphe.
On distingue:
- – les formes A et B se distinguent par leur migration électrophorétique. La G6PD normale est de type B+. Un polymorphisme fréquent résulte d’un changement d’acide aminé en position 126 (asparagine ->acide aspartique) : il se limite à modifier les propriétés électrophorétique de l’enzyme et conduit à la forme A+ .
- Les déficits modérés:
- – la G6PD de type A moins (A-), surtout répandue en Afrique;
- – la G6PD de type B moins (B-), surtout répandue autour du Bassin méditerranéen.
- Les déficits pouvant entraîner une maladie chronique sévère
En se basant sur des propriétés biochimiques et des manifestations cliniques on a décrit, plus de 400 variantes que l’on pensait être différentes. Les études de biologie moléculaire caractérisant les mutations de façon précise au niveau du gène ont limité ce nombre à un peu plus de 120 . Plus on poursuit les recherches et plus on en découvre. Les diverses variantes peuvent être retrouvées sur une banque de données
On s’est efforcé de classer ces variantes en différentes catégories:
- Classification en types
- La G6PD de typeA – : mutation du type A moins (A-), est la plus fréquente des variantes du déficit. Elle est due à deux anomalies: la première est responsable du phénotype A qui correspond à une différence de mobilité électrophorique résulte du remplacement de l’asparagine en position 126 par un acide aspartique. Cette modification de structure est pratiquement sans effet sur la fonction de l’enzyme. Le déficit de l’activité de l’enzyme provient d’une seconde mutation altérant une zone plus impliquée dans la fonction de l’enzyme. On connait ainsi trois types d’anomalies répondant au phénotype A-:
- Asn 126 -> Asp associée à Val 68 ->Met
- Asn 126 -> Asp associée à Arg 227 -> Leu
- Asn 126 -> Asp associée à Leu 323 -> Pro
- La G6PD de typeA – : mutation du type A moins (A-), est la plus fréquente des variantes du déficit. Elle est due à deux anomalies: la première est responsable du phénotype A qui correspond à une différence de mobilité électrophorique résulte du remplacement de l’asparagine en position 126 par un acide aspartique. Cette modification de structure est pratiquement sans effet sur la fonction de l’enzyme. Le déficit de l’activité de l’enzyme provient d’une seconde mutation altérant une zone plus impliquée dans la fonction de l’enzyme. On connait ainsi trois types d’anomalies répondant au phénotype A-:
Elle est très fréquente chez les Noirs: 20p. 100 chez les Noirs mâles africains et11 p. 100 chez les Noirs mâles américains. On peut, dans les cas d’atteinte, ne retrouver chez les garcons que 5 à 15 p. 100 de l’activité enzymatique normale. Cliniquement, ces patients peuvent avoir des hémolyses chroniques ou plus rarement, une jaunisse à la naissance. Dans l’ensemble ces variantes sont considérées comme peu graves.
- La G6PD de type méditerranéen Ser 188 ->Phe (ancien type B -). C’est la forme la plus souvent observée dans les populations du pourtour de la Méditerranée (Italie, Sicile, Sardaigne, Grèce, Moyen-Orient, Caucase). Cliniquement, on observe la fréquence de la jaunisse néonatale, la possibilité d’hémolyse chronique mais aussi la possibilité d’hémolyse aiguë en cas d’agressions extérieures.
- De nombreuses autres variantes ont été décrites par des chercheurs, au Japon, en Chine, etc., on les appelle en général du nom du lieu où on les a découvertes (Canton, Hong-Kong, Boston, Kartoum, Castilla, etc.)
- Classification de l’OMS. Elle procède d’une autre démarche et se fonde sur le niveau de l’activité de l’enzyme de la G6PD dans les globules rouges et l’importance des manifestations cliniques possibles:
- classe I : déficit sévère, associé à une anémie hémolytique de type non sphérocytaire, souvent chronique et parfois aiguë (l à 2 p. 100 d’activité enzymatique). Les anomalies de structure sont le plus souvent localisées à proximité du NADP constitutif et de l’interface entre les sous-unités du dimère.
- classe II : déficit intermédiaire, correspondant plutôt au type B du pourtour de la Méditerranée, avec hémolyse aiguë possible, hémolyse chronique et fréquence de la jaunisse néonatale (de 3 à 10 p. 100 d’activité enzymatique);
- classe III : déficit modéré (entre 10 et 40 p. 100 d’activité enzymatique résiduelle); forme africaine A-, la plus répandue; hémolyse chronique et aiguë possible; jaunisse néonatale rare.
- classe IV : Il n’y a pratiquement aucune anomalie de la fonction enzymatique. A ce groupe se rattache la variante A+.